La Sindrome di Cornelia de Lange (CdLS) è una malattia rara ereditaria che colpisce entrambi i sessi con un’incidenza stimata di 1:10000 e 1:30000 nati, corrispondente a circa 30-60 nuovi casi ogni anno in Italia (ma è opinione dei ricercatori che sia sotto diagnosticata, specialmente nelle forme lievi che sono erroneamente confuse con altre condizioni). 

Il nome deriva dalla pediatra olandese che per prima la identificò nel 1933; si tratta di una condizione complessa, caratterizzata da tratti fisici distintivi, ritardo nello sviluppo psicomotorio e cognitivo e una varietà di altri sintomi associati.

Andiamo ad esaminare questa sindrome, fornendo una panoramica sulle sue manifestazioni cliniche, le modalità di trasmissione genetica e le opzioni terapeutiche disponibili.

 

Cos’è e come si manifesta la sindrome di Cornelia de Lange?

La Sindrome di Cornelia de Lange è una malattia genetica rara che presenta una espressività clinica variabile (infatti non esistono due soggetti con questa malattia che abbiano esattamente la medesima combinazione di tratti clinici, pur coesistendo molteplici similarità nel loro aspetto e comportamento) poiché sono coinvolti diversi geni.

Si manifesta con numerose malformazioni gravi che interessano principalmente gli apparati cardiocircolatorio, gastrointestinale e muscolo-scheletrico.

È, poi, caratterizzata da una serie di sintomi distintivi, tra cui i più frequenti sono:

  • dismorfismi facciali peculiari, come il naso piccolo e rivolto verso l’alto, sopracciglia unite sulla linea mediana, ciglia lunghe e folte, labbra sottili con angoli rivolti verso l’alto, orecchie e capelli con impianto basso;
  • disabilità intellettiva di grado variabile (da lieve a grave);
  • anomalie degli arti superiori, come la mancanza di dita o dell’intero avambraccio (riscontrate in circa un quarto dei pazienti);
  • irsutismo (crescita di peli sul corpo).

Il quadro classico della sindrome di Cornelia de Lange è presente già in epoca neonatale, dove nelle forme lievi i tratti somatici caratteristici e il coinvolgimento multisistemico non sono sempre presenti. 

Altre caratteristiche distintive includono:

  • bassa statura, sia durante la crescita prenatale che postnatale;
  • microcefalia, con circonferenza cranica inferiore alla norma;
  • problemi comportamentali simili a disturbi dello spettro autistico (spesso legati a difficoltà di comunicazione);
  • sordità neurosensoriale (presente nell’80% dei casi);
  • anomalie oculari (con miopia presente nel 60% dei pazienti e nistagmo nel 37%);
  • reflusso gastroesofageo;
  • labiopalatoschisi;
  • anomalie dei genitali, con criptorchidismo presente nel 73% dei maschi.

Inoltre, possono presentarsi ernie diaframmatiche, disturbi di tipo gastro-intestinale e cardiopatie.

La sindrome evolve con ritardo psicomotorio, difficoltà nell’acquisizione del linguaggio e variamente, sotto l’aspetto psichiatrico, con manifestazioni di ADHD (disturbo dell’attenzione ed iperattività), problemi comportamentali di tipo autistico, disturbo d’ansia.

Importante notare che, nonostante le molteplici malformazioni cardiache e di altri organi, la sopravvivenza dei pazienti affetti da CdLS non è più automaticamente compromessa come si pensava in passato. Esistono infatti numerosi casi di pazienti che hanno superato l’adolescenza e raggiunto l’età adulta giovane. 

Un miglioramento che è principalmente dovuto alla crescente qualità delle cure e dell’assistenza fornita nel corso degli anni.

 

Come si trasmette la sindrome di Cornelia de Lange

La sindrome di Cornelia de Lange è caratterizzata da una significativa eterogeneità genetica, che si riflette nelle diverse manifestazioni cliniche.

Attualmente, sono stati identificati 7 geni associati alla sindrome:

  • NIPBL (5p13.2);
  • SMC1A (Xp11.22);
  • SMC3 (10q25.2);
  • RAD21 (8q24.11);
  • HDAC8 (Xq13.1);
  • BRD4;
  • ANKRD11.

La presenza di una mutazione in almeno uno di questi geni può causare la sindrome.

Dal 60% all’80% dei pazienti con diagnosi clinica di sindrome di Cornelia de Lange presenta una mutazione nel gene NIPBL. 

Tuttavia, in circa il 23% dei pazienti è evidente un mosaicismo somatico, una condizione in cui coesistono cellule normali e cellule con la mutazione; questa particolare condizione non permette sempre di individuare la mutazione nel sangue del paziente, complicando il processo di diagnosi genetica.

Le modalità di trasmissione delle mutazioni genetiche variano a seconda del gene coinvolto:

  • le mutazioni nei geni NIPBL, SMC3 e RAD21 sono trasmesse con modalità autosomica dominante, questo significa che basta avere una copia alterata del gene per manifestare i sintomi della malattia;
  • le mutazioni nei geni SMC1A e HDAC8 sono trasmesse con modalità X-recessiva dove in genere i maschi (che hanno un solo cromosoma X) presentano sintomi maggiori rispetto alle femmine. 

Nello specifico, i geni coinvolti nella sindrome codificano per componenti strutturali del complesso proteico delle coesine, che svolgono un ruolo essenziale nel mantenimento della struttura dei cromosomi, assemblando sui filamenti del DNA.

 

Come avviene la diagnosi della sindrome di Cornelia de Lange?

La diagnosi della Sindrome di Cornelia de Lange è principalmente clinica, basandosi sui sintomi caratteristici, come i tratti somatici tipici, il ritardo della crescita pre e post natale e il ritardo psicomotorio e cognitivo associato.

Date le differenze significative nella manifestazione della sindrome tra diversi individui, la diagnosi può essere stabilita in varie fasi della vita. 

Può avvenire, durante la gravidanza, attraverso il riscontro di anomalie ecografiche fetali, ma può anche essere diagnosticata dopo la nascita, nell’infanzia o persino in età adulta.

Infatti, accanto ai pazienti che mostrano sintomi evidenti fin dalla nascita e ricevono una diagnosi sin da subito, ce ne sono altri la cui presentazione clinica è meno evidente e sfumata e di conseguenza potrebbero non ricevere una diagnosi per molti anni.

Inoltre, la diagnosi clinica di Sindrome di Cornelia de Lange può essere ulteriormente confermata mediante test genetici per identificare il difetto genetico di base.

 

Quali terapie per la sindrome di Cornelia de Lange

Non esiste una cura risolutiva per la Sindrome di Cornelia de Lange, tuttavia il trattamento si avvale di terapie e interventi mirati alla correzione/trattamento di alcune manifestazioni della sindrome.

La presa in carico è multidisciplinare, con il coinvolgimento di diverse figure al fine di valutare i diversi disturbi associati ed elaborare un piano di trattamento adeguato.

Il trattamento si avvale di possibili trattamenti farmacologici quali antiepilettici, antidepressivi o/e interventi chirurgici per i disturbi associati, come le malformazioni a vari organi (cuore, palato, intestino, genitali, arti superiori), il reflusso gastroesofageo, otiti e crisi convulsive.

L’aspetto più rilevante del trattamento è però rappresentato dal percorso abilitativo che il bambino dovrà seguire, tenendo conto della diversità di gravità delle compromissioni.

In questo contesto, particolare attenzione deve essere rivolta alle difficoltà comunicative, sempre presenti e altrettanto variabili; è, quindi, fondamentale affrontare e, se necessario, trattare eventuali problemi uditivi associati.

Inoltre, diventa essenziale fornire precocemente un canale comunicativo al bambino, integrando dispositivi o ausili di comunicazione aumentativa alternativa (CAA), che si sono dimostrati estremamente efficaci per migliorare la comunicazione e favorire una maggiore autonomia.